泌乳素

1. 什么是泌乳素

泌乳素由集中于垂体后方两侧的专一细胞所分泌，与生长激素源于同一细胞。泌乳素升高，医学上称作高泌乳素血症，这是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调性疾病，其主要症状为月经量明显减少，月经稀发甚至闭经，不孕，溢乳，更年期症状等 。

泌乳素过高还会使卵巢对促性腺激素失去应有的反应能力，雌激素、孕激素合成因而明显减少，使在受孕过程中起重要作用的雌激素呈现低水平状态，直接影响孕育功能。当性激素的大量减少至一定程度，还会使患者出现酷似女性更年期的诸多症状 。

2. 泌乳素结构信息

泌乳素最早于1928年在牛垂体前叶中发现，1970年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素 。

泌乳素是由位于腺垂体后侧位的泌乳细胞所分泌的一种蛋白质类激素，由199个氨基酸残基构成的含3个二硫键的单链蛋白，具有一个由4个反向平行的α螺旋构成的结构。泌乳素还可在人体多个器官生成，不同类型产泌乳素细胞均表达泌乳素受体，泌乳素受体在许多组织中表达，其中肝脏、乳腺、肾上腺和下丘脑的表达最多。受体的表达受循环血中泌乳素和类固醇激素的影响。人的泌乳素cDNA由914个核苷酸组成，包含1个由681个核苷酸组成的开放阅读框，编码227个氨基酸的泌乳素激素原，去除1个含28个氨基酸的单肽后，即成为人类成熟的泌乳素 。

泌乳素在循环血中有4种不同的分子结构:小分子泌乳素、糖基化泌乳素、大分子泌乳素和大大分子泌乳素。小分子泌乳素的相对分子质量为23000，占人体血循环中的80%～90%，生物活性和免疫活性较高。大分子泌乳素为多聚体型，相对分子质量为105，生物免疫活性最低，占循环血中泌乳素的1%～5% 。

3. 泌乳素调控机理

泌乳素的分泌呈脉冲式并有昼夜节律性。正常情况下，人体处于睡眠状态时，垂体胞分泌PRL开始增加，醒之前的1—2 小时达到高峰，醒后1小时PRL很快降低。一天之中，人体泌乳素含量在早晨5点至7点较高，9点至 11点最低。

泌乳素的分泌主要受神经内分泌调节。垂体泌乳素细胞分泌泌乳素受下丘脑传入的抑制与刺激信号之间的平衡和外周血激素的调控，其受到下丘脑催乳素释放抑制因子(PIFs)和泌乳素释放因子的调节(PRFs)。下丘脑催乳素释放抑制因子有多巴胺、促性腺激素联合肽、促黑素细胞激素等。作为泌乳素最主要的抑制因子，多巴胺通过结合到细胞表面2型多巴胺受体来发挥多种抑制作用，包括降低细胞内钙离子和cAMP的水平，抑制泌乳素基因表达和释放抑制泌乳细胞的增生。泌乳素释放因子(PRFs)有促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素、血管紧张素Ⅱ、血管活性肽等。促甲状腺激素释放激素作用于垂体泌乳素细胞上的促甲状腺激素释放激素受体，刺激泌乳素mRNA的表达，从而促进泌乳素的合成和分泌。泌乳素也能通过负反馈调节对多巴胺系统产生影响。

此外，数种神经肽、促甲状腺素释放激素和血管活性肠肽在某些情况下均可强烈刺激泌乳素的释放，数种生长因子，如雌激素可提供长效调节，在生长因子中，胰岛素和上皮生长因子能促进其释放，而转化生长因子会抑制其生长。此外，剧烈运动、创伤、手术、性交、高饮食蛋白等均能促进垂体泌乳素的分泌。人的情绪变化，包括抑郁或急躁、惊恐、应激状态等，可直接引起泌乳素的分泌增加。

4. 泌乳素生理功能

泌乳素有300多种不同的生物功能，其作用形式有两种:循环激素和细胞因子。泌乳素的功能是通过与位于质膜和一些组织中的特定高度亲和性受体相结合而引发的。泌乳素与其受体结合形成三聚体导致泌乳素被激活，泌乳素受体激活后，通过两种信号分子家族，即酪氨酸激酶2(JAK2)和信号传递与转录激活因子家族(STAT)的信号转导作用，将信息传入细胞核，引起目标基因(如干扰素调节因子1)的转录和表达，从而发挥其泌乳、性腺发育、调节免疫等功能。

对乳腺的作用

泌乳素具有促使乳腺分泌乳汁的生理活性。正常情况下，哺乳期的妇女大量分泌泌乳素，促使乳腺分泌乳汁。Shiu等最早在乳腺组织中发现了泌乳素受体。在哺乳动物，泌乳素可以通过自分泌和旁分泌，作为一种细胞因子来调节乳腺发育、促进乳汁生成、发动和维持泌乳。在妊娠期，由于血液中雌激素、孕激素浓度过高，与泌乳素竞争乳腺细胞受体，抑制泌乳素的泌乳作用。而分娩后，血中雌激素、孕激素浓度降低，泌乳素发挥启动和维持泌乳作用。但如果各种因素导致人体血清中泌乳素值病理性升高时，会出现异常泌乳的现象，临床上称为溢乳症 。

对内分泌系统的影响

泌乳素对人体内分泌系统起着重要作用，主要影响性腺的功能。小剂量的泌乳素对女性卵巢雌激素、孕激素的合成起促进作用，正常水平的泌乳素对维持黄体功能是必需的。对男性而言，在睾酮存在下，泌乳素能促进前列腺及精囊腺的生长，还可增强促黄体素对间质细胞的作用，使睾酮合成增加。然而，大量的泌乳素分泌则有抑制作用。一般情况下，非泌乳期的女性，高泌乳素水平会干扰性腺的功能。若泌乳素水平过高时，下丘脑水平会减弱黄体生成素的脉冲性分泌，抑制雌激素对下丘脑的正反馈作用，从而阻碍排卵前黄体生成素高峰的发生，影响排卵;同时高泌乳素能抑制颗粒细胞合成孕酮，使孕酮分泌减少，出现性功能障碍、溢乳、闭经与不育等症状 。

对免疫系统的影响

研究发现，泌乳素是一种重要的神经内分泌因子，具有免疫调节作用，对细胞免疫和体液免疫都有调节作用。泌乳素可以作为促分裂原促进免疫细胞的增殖，通过拮抗糖皮质激素的凋亡诱导作用来保护淋巴细胞，通过激活巨噬细胞来杀灭致病的微生物，还可以增加包括IgG、IgM在内的抗体的形成，从而促进细胞和体液免疫。淋巴细胞本身能够合成和分泌泌乳素，通过与分布在淋巴细胞膜上的泌乳素受体相结合，激活跨膜信号转导途径，调节核基因的转录，实现对免疫的调节。泌乳素也可通过协同其他细胞因子或激素以促进辅助性T细胞增生、自然杀伤细胞的细胞毒活性、活化B细胞增生、产生抗体。泌乳素的这些作用都通过免疫细胞上的泌乳素受体的表达来实现，而泌乳素受体在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞膜上广泛表达。此外，泌乳素与促肾上腺皮质激素、生长激素一样，在人体处于应激状态时，血液中含量会升高，可见泌乳素会参与人体的应激反应。